Mukowiscydoza jest dziedziczna

Od lat 60. mukowiscydoza jest jedną z najbardziej znanych chorób monogenowych u ludzi. Jest to najczęstsza śmiertelna autosomalna recesywna choroba genetyczna dzieci rasy kaukaskiej, z częstością około 1 na 2500 urodzeń i częstotliwością nosicielstwa około 1 na 25. Klonowanie pozycyjne (patrz rozdział 10) genu mukowiscydozy (zwanego CFTR) w 1989 r. I wydanie trzech lata wcześniej gen dystrofii mięśniowej Duchenne'a stał się pierwszym przykładem molekularnych metod genetycznych do identyfikacji genów choroby.

Wkrótce po klonowaniu genu mukowiscydozy z wykorzystaniem badań fizjologicznych wykazano, że białko kodowane przez gen CFTR reguluje kanał chloru znajdujący się w błonie wierzchołkowej komórek nabłonkowych.

Fenotypy mukowiscydozy

Choroba atakuje płuca i zewnątrzwydzielniczą funkcję trzustki, ale główną cechą diagnostyczną jest wzrost stężenia chlorków i sodu w pocie (często obserwowany po raz pierwszy, gdy rodzice całują swoje dzieci). U większości pacjentów z mukowiscydozą diagnoza może opierać się na objawach płucnych lub trzustkowych i zwiększonym stężeniu chlorku potu. Mniej niż 2% pacjentów ma normalne stężenie chlorku potu, pomimo typowych objawów klinicznych; w tych przypadkach konieczne jest przeprowadzenie analizy molekularnej, która ustala obecność mutacji w genie CFTR.

Patologia płucna w mukowiscydozie rozwija się w wyniku nadmiernego wydzielania wydzieliny oskrzelowej i ponownego zakażenia; początkowo opisywany jest jako przewlekła obturacyjna choroba płuc, która przekształca się w rozstrzenie oskrzeli. Chociaż intensywne leczenie płuc przedłuża życie, ostatecznie dochodzi do śmierci z powodu infekcji i niewydolności płuc. Obecnie około połowa pacjentów żyje do 33 lat z bardzo zmiennym przebiegiem klinicznym.

Dysfunkcja trzustki w mukowiscydozie - zespół złego wchłaniania spowodowany niedostatecznym wydzielaniem enzymów trzustkowych (lipaza, trypsyna, chymotrypsyna). Normalne trawienie i odżywianie można ogólnie przywrócić podczas przyjmowania enzymów trzustkowych. Od 5 do 10% pacjentów z mukowiscydozą ma pewną resztkową funkcję trzustki do normalnego trawienia i jest nazywana wystarczającą trzustką.

Pacjenci z mukowiscydozą z odpowiednią funkcją trzustki rosną lepiej i mają korzystniejsze rokowanie niż większość pacjentów z niewydolnością. Kliniczna heterogeniczność patologii trzustki jest, przynajmniej częściowo, spowodowana niejednorodnością alleliczną, co omówiono dalej.

U pacjentów z mukowiscydozą obserwuje się wiele różnych fenotypów. Na przykład u 10–20% noworodków z mukowiscydozą po urodzeniu występuje niska niedrożność jelit (niedrożność jelit), która wymaga wykluczenia rozpoznania mukowiscydozy. Dotyczyło także dróg rodnych. Chociaż kobiety z mukowiscydozą mają tylko niewielki spadek płodności, ponad 95% mężczyzn z mukowiscydozą jest bezpłodnych, ponieważ nie mają nasieniowodów, fenotypu znanego jako wrodzone obustronne atrezje nasieniowodów.

W uderzającym przykładzie allelicznej heterogeniczności, która powoduje częściowy fenotyp, stwierdzono, że niektórzy niepłodni mężczyźni są w inny sposób zdrowi (tj. Nie mają objawów płucnych lub trzustkowych), mają wrodzone obustronne atrezje różnych przewodów połączonych ze specyficznymi zmutowanymi allelami w genie mukowiscydozy. Podobnie niektórzy pacjenci z idiopatycznym przewlekłym zapaleniem trzustki mają mutacje w genie CFTR przy braku innych klinicznych objawów mukowiscydozy.

Gen CFTR i białko w mukowiscydozie

CFTR - gen w chromosomie 7q31, związany z mukowiscydozą, zawiera około 190 kilozasad DNA; region kodujący z 27 egzonami; zgodnie z przewidywaniami koduje duże białko transbłonowe o masie około 170 kilodaltonów. Opierając się na przewidywanej funkcji, białko kodowane przez CFTR nazywane jest transmembranowym regulatorem przewodnictwa mukowiscydozy (Regulator przewodnictwa w błonie śluzowej torbieli angielskiej).

Jego hipotetyczna struktura wskazywała, że ​​białko powinno należeć do tak zwanej rodziny białek transportowych ABC (związanych z ATP). Co najmniej 18 białek transportowych z tej rodziny bierze udział w rozwoju chorób mendeliruyuschih i złożonych.

Kanał chlorowy CFTR ma pięć regionów: dwa regiony związane z przyłączeniem błonowym, każdy z sześcioma sekwencjami transbłonowymi; dwa obszary komunikacji z ATP; i region regulatorowy z licznymi miejscami fosforylacji. Znaczenie każdego regionu jest potwierdzone przez zidentyfikowanie w każdym z nich mutacji zmiany sensu powodującej mukowiscydozę.

Otwarcie kanału chlorowego jest utworzone przez 12 segmentów transmembranowych. ATP jest związany i hydrolizowany w regionie nukleotydowym, uzyskana energia jest wykorzystywana do otwarcia i zamknięcia kanału. Zarządzanie kanałami jest związane, przynajmniej częściowo, z fosforylacją domeny regulacyjnej.

Patofizjologia mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest konsekwencją nieprawidłowego transportu płynów i elektrolitów przez błony szczytowe nabłonka. Ta nieprawidłowość prowadzi do patologii płuc, trzustki, jelit, drzewa wątrobowo-żółciowego i męskich dróg rodnych. Patofizjologiczne nieprawidłowości najlepiej wyjaśnić w przypadku gruczołów potowych.

Zmniejszenie funkcji CFTR oznacza, że ​​chlorki nie mogą być ponownie wchłaniane w kanale gruczołu potowego, co prowadzi do zmniejszenia gradientu elektrochemicznego, który normalnie kontroluje ruch sodu przez błonę wierzchołkową. Ta wada z kolei prowadzi do wzrostu stężenia chlorków i sodu w pocie. Wpływ na transport nieprawidłowości elektrolitowych w białku CFTR został również dokładnie zbadany w drogach oddechowych i nabłonku trzustki.

W płucach zwiększona absorpcja sodu i zmniejszone wydzielanie chlorku prowadzą do zmniejszenia powierzchniowego płynu w drogach oddechowych. W związku z tym warstwa śluzu może przylegać do powierzchni komórki, zakłócając kaszel i wydzielanie śluzu, zapewniając korzystne warunki dla phenianowego sztyftu (Pseudomonas aeruginosa), głównego czynnika sprawczego przewlekłej infekcji płucnej w mukowiscydozie.

Genetyka mukowiscydozy

Mutacje w polipeptydzie CFTR z mukowiscydozą. Pierwsza zidentyfikowana mutacja w mukowiscydozie, delecja reszty fenyloalaniny w pozycji 508 (F508), w pierwszym regionie, który wiąże ATP (NBD1), jest najczęstszą wadą, odpowiadającą do 70% wszystkich alleli mukowiscydozy w populacjach europejskich. W tych populacjach tylko siedem innych mutacji występuje z częstotliwością większą niż 0,5%. Opisano wszystkie rodzaje mutacji, ale największą grupę (prawie połowę) stanowią zamienniki missense.

Reszta to mutacje punktowe innych typów, mniej niż 1% to przegrupowania genomowe. Chociaż zidentyfikowano ponad 1200 związanych z chorobą wariantów sekwencji genu mukowiscydozy, rzeczywista liczba patogennych mutacji sensu częściowo pozostaje niepewna, ponieważ nie wszystkie zostały poddane analizie funkcjonalnej.

Chociaż nieprawidłowości biochemiczne związane z większością mutacji w mukowiscydozie są nieznane, opisano cztery ogólne mechanizmy upośledzenia funkcji białek. Mutacje pierwszej klasy powodują zaburzenia syntezy białek, na przykład związane z przedwczesnymi kodonami stop lub mutacjami, które prowadzą do niestabilności RNA. Ponieważ CFTR jest glikozylowanym białkiem transbłonowym, musi być przetwarzane i glikozylowane w retikulum endoplazmatycznym i kompleksie Golgiego; Mutacje drugiej klasy są wynikiem defektu białkowego, który powoduje naruszenie jego struktury trzeciorzędowej.

Ta klasa ilustruje mutację F508, zmutowane białko nie fałduje się normalnie i nie może wyjść z retikulum endoplazmatycznego. Niemniej jednak fenotyp białka F508 jest złożony: oprócz zaburzenia fałdowania białko ma również defekty w stabilności i aktywacji.

Podstawowe funkcje regionów związanych z nukleotydami i regionu regulacyjnego ilustruje przypadek mutacji powodujących mukowiscydozę, które naruszają regulację białka (mutacje trzeciej klasy). Mutacje czwartej klasy znajdują się w regionie membrany i, zgodnie z tą lokalizacją, prowadzą do naruszenia zachowania chlorków. Mutacje klasy 5 zmniejszają liczbę kopii CFTR. Zmutowane białka klasy 6 są zwykle syntetyzowane, ale niestabilne na powierzchni komórki.

Mukowiscydoza genokopia: mutacje w genie kanału sodowego SCNN1

Chociaż CFTR jest jedynym genem związanym z klasycznym mukowiscydozą, kilka rodzin zidentyfikowano z nieklasycznymi objawami (w tym zakażeniami płuc podobnymi do mukowiscydozy z mniej poważnymi zaburzeniami trawienia i podwyższonymi poziomami chlorków potu), które mają mutacje w genie kanału nabłonkowego SCNN1.

Odpowiada to funkcjonalnemu oddziaływaniu białka CFTR i kanału nabłonkowego sodu. Jego główne znaczenie kliniczne w tej chwili to wykazanie, że pacjenci z nieklasyczną mukowiscydozą mogą mieć niejednorodność locus i jeśli mutacje w genie CFTR nie zostaną wykryte, konieczne jest poszukiwanie nieprawidłowości w genie SCNN1.

Korelacje genotypu i fenotypu w mukowiscydozie. Ponieważ wszyscy pacjenci z klasyczną postacią mukowiscydozy mają mutacje w genie mukowiscydozy, kliniczna niejednorodność mukowiscydozy wynika z heterogenności allelicznej, skutków innych modyfikujących loci lub czynników niegenetycznych. Na podstawie analizy genetycznej i klinicznej pacjentów z mukowiscydozą pojawiły się dwie uogólnienia.

Po pierwsze, genotyp CFTR umożliwia dokładne przewidywanie funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki. Na przykład pacjenci, którzy są homozygotyczni pod względem częstej mutacji F508 lub innych alleli z upośledzoną syntezą białek (na przykład przedwczesne kodony stop) zazwyczaj mają niewydolność trzustki. Z drugiej strony, allele, które umożliwiają syntezę częściowo funkcjonalnego białka CFTR, na przykład Argll7His, zwykle mają wystarczającą funkcję trzustki. Po drugie, genotyp CFTR nie daje podstaw do przewidywania ciężkości choroby płuc.

Na przykład ciężkość choroby płuc różni się u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508. Przyczyny tak słabej korelacji między genotypem a fenotypem patologii płuc są niezrozumiałe. Niedawno opublikowano raport na temat identyfikacji modyfikatora genu patologii płuc w mukowiscydozie, genie kodującym TGFbl. Dwa warianty TGFbl są związane z cięższą chorobą płuc w mukowiscydozie. Jeśli ten fakt okaże się wiarygodny, może pomóc zrozumieć mechanizmy patologiczne leżące u podstaw patologii płuc i rozszerzyć możliwości terapeutyczne.

Jak przenoszone jest mukowiscydoza

Czas odczytu: min.

Mukowiscydoza jest chorobą autosomalną recesywną, która jest wyłącznie dziedziczna i nie jest przenoszona w inny sposób. Powstaje pytanie o mukowiscydozę, w jaki sposób jest ona przenoszona? Mukowiscydoza jest przenoszona tylko wtedy, gdy oboje rodzice są nosicielami choroby. Sugeruje to, że gen mukowiscydozy jest recesywny i przejawi się tylko w połączeniu z drugim. Zatem ludzie z dominującym zestawem genów nie są nosicielami tej choroby. Jeśli natomiast osoba, która ma zarówno gen recesywny, jak i dominujący w swoim zestawie genów, jest nosicielami, ale sami nie są chorzy. Ale kiedy kombinacja dwóch genów recesywnych jest już objawem choroby. Ale istnieje również możliwość przekazywania tej choroby przez pokolenie. Może się tak zdarzyć, jeśli dziecko odziedziczy recesywny gen od chorego rodzica, a dominujący gen zdrowego rodzica nie ma żadnych objawów samej choroby. Następnie, po urodzeniu z takiego ludzkiego dziecka, istnieje wysokie ryzyko przeniesienia zestawu genomu recesywnego.

Jest wiele pytań dotyczących choroby mukowiscydozy, czy jest zaraźliwa czy nie? Można z całą pewnością powiedzieć, że choroba ta nie jest zaraźliwa, jak na przykład jakakolwiek choroba zakaźna. Nie przekazywane przez kropelki unoszące się w powietrzu, kontakt - domowy, kał ustny lub podczas stosunku płciowego. Nie wiedząc, że mukowiscydoza jest chorobą wyłącznie genetyczną, pojawia się następujące pytanie. Czy mogę spać z osobą z mukowiscydozą? Ta choroba nie jest przenoszona drogą płciową od partnera do partnera. Seks z osobą z mukowiscydozą może mieć wpływ tylko na możliwość posiadania zdrowego lub chorego dziecka. Ale dzięki nowoczesnym metodom badań genetycznych można rozpoznać mukowiscydozę, od której jest przekazywana. Uzyskane informacje pomogą ustalić, kto jest nosicielem tego genu i może przekazać swój gen mutacji przed urodzeniem. Dowiedząc się o tym, możesz zapobiec narodzinom chorego dziecka, kontaktując się z centrum medyczno-genetycznym, gdzie obliczą możliwy procent urodzenia zdrowych i chorych dzieci. Jeśli nie można wyobrazić sobie zdrowego dziecka, zaleca się uciekanie się do innych sposobów poczęcia dziecka, takich jak na przykład niektóre metody IVF. Dzięki tej stosunkowo nowej metodzie wiele par ma szansę zostać rodzicami.

A jednak mukowiscydoza jest zaraźliwa? Czy możliwe jest mukowiscydoza? Nie, on nie jest zaraźliwy. Ta choroba jest często mylona z gruźlicą płuc. Jedyną rzeczą, jaką mają, jest to, że w obu chorobach objawem klinicznym jest stały kaszel z plwociną. Pacjenci z gruźlicą płuc są tak szczupli jak z mukowiscydozą. Różnica polega na tym, że gruźlica może zostać zakażona przez chorego, ale w przypadku mukowiscydozy niemożliwe jest zakażenie przez inną osobę z chorobą mukowiscydozy. Mukowiscydoza jest chorobą genetyczną.

Wyciągając wnioski, możemy powiedzieć, że:

• Mutacja genu CFTR jest cechą recesywną, co oznacza pojawienie się dziecka z prawidłowym genem. Osoba z dwoma chromosomami recesywnymi nie wykazuje objawów mukowiscydozy. Ci ludzie są tylko nosicielami choroby, ale sami nie chorują i nie mają objawów klinicznych. Ale istnieje możliwość przekazania tego genu dzieciom.
• mutacje genów są całkowicie niezwiązane z chromosomami płciowymi, a zatem chłopcy i dziewczęta z równym prawdopodobieństwem odziedziczą tę patologię.
• choroba mukowiscydozy dziedziczona jest tylko w przypadku, gdy dziecko jest nosicielem dwóch zmienionych genów jednocześnie. Ta opcja jest możliwa, jeśli oboje rodzice mają co najmniej jeden chromosom z mutacją.

Mukowiscydoza

Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą genetyczną. Według statystyk co 30 mieszkaniec Europy jest nosicielem genu mukowiscydozy. W Rosji jest ponad 1,5 tysiąca dzieci cierpiących na tę chorobę. W tym przypadku dla każdego pacjenta z diagnozą jest 10 pacjentów, którzy nie zostali odpowiednio przebadani.

Choroba objawia się w pierwszych latach życia i do czasu pojawienia się zaawansowanych narzędzi diagnostycznych i terapeutycznych dzieci z mukowiscydozą rzadko przeżywały 8–9 lat. Obecny poziom rozwoju medycyny pozwala takim pacjentom osiągnąć dojrzały wiek, prowadzić normalne życie, nie różniące się od rówieśników. Amerykańscy lekarze już monitorują starszych pacjentów, z których niektórzy mają ponad 60 lat.

Nazwa „mukowiscydoza” pochodzi od łacińskich słów mucos (śluz) i viscidus (lepki): choroba ta wpływa na gruczoły wytwarzające sekrety - śluz, ślinę, soki trawienne, pot, żółć. Dlatego narządy, które mają błony śluzowe są przede wszystkim dotknięte: są to płuca, oskrzela, żołądek, jelita, trzustka i wątroba. Kiedy praca gruczołów jest zakłócona, śluz staje się gęsty, gromadzi się lepka tajemnica, a w narządach stopniowo tworzy się przewlekły proces zapalny. Takie zapalenie może wystąpić w jednym z najważniejszych narządów wymienionych lub w kilku w tym samym czasie.

Co to są - dzieci z mukowiscydozą?

Dzieci cierpiące na mukowiscydozę, najwyraźniej nie różniące się od zdrowych ludzi. Choroba nie wpływa na zdolności umysłowe dziecka. Co więcej, jak pokazują statystyki, wpływa to na jego zdolności twórcze: wiele dzieci z mukowiscydozą jest bardzo utalentowanych. Wykazują się niezwykłymi umiejętnościami w różnych dziedzinach: rysują, piszą poezję i prozę, śpiewają, tańczą, biorą udział w międzynarodowych konkursach, zajmują pierwsze miejsca i stają się sławni. Dzięki leczeniu pacjenci z mukowiscydozą tworzą rodziny i rodzą zdrowe dzieci.

Jak przenoszone jest mukowiscydoza?

Nawet jeśli oboje rodzice są zdrowymi nosicielami genu mukowiscydozy, ich dziecko może zachorować. Mukowiscydoza objawia się w pierwszych latach życia. Aby przedłużyć życie pacjentów z mukowiscydozą, konieczne jest jak najszybsze zdiagnozowanie choroby.

Jak rozpoznać mukowiscydozę?

Uznanie tego jest bardzo trudne: dla każdego dziecka, u którego zdiagnozowano mukowiscydozę, jest do 10 dzieci z niewykrytą chorobą.

Od lipca 2006 r. Sytuacja z rozpoznaniem mukowiscydozy w Rosji znacznie się poprawiła dzięki wdrożeniu państwowego programu badań przesiewowych noworodków (Rozporządzenie Ministerstwa Zdrowia i Socjalistycznej Republiki Rosji nr 185 „O masowych badaniach przesiewowych noworodków z powodu chorób dziedzicznych” z dnia 22 marca 2006 r.). Co to znaczy? Każde noworodek w szpitalu pobiera krew z pięty, aby zidentyfikować kilka chorób dziedzicznych, w tym mukowiscydozę. Należy zauważyć, że badanie w kierunku mukowiscydozy nie jest tak szeroko prowadzone w żadnym kraju na świecie.

Niestety, istnieją pewne trudności: po pierwsze, testy nie zawsze są kupowane w celu przeprowadzenia badania na mukowiscydozę, a po drugie, dzieci urodzone przed lipcem 2006 r. Nie zostały poddane takiemu badaniu.

Dlatego należy zwrócić uwagę na następujące charakterystyczne objawy choroby:

• częste zapalenie oskrzeli i / lub zapalenie płuc;
• osłabiony stolec;
• opóźnienie w wadze, możliwe nawet przy dobrym apetycie;
• słony smak skóry.

Jeśli w złożonych przypadkach występuje kilka z tych objawów, lekarz zaleci wykonanie testu na mukowiscydozę. Choroba jest diagnozowana przy użyciu tak zwanego „testu potu”, podczas którego określa się stężenie chlorku sodu w pocie.

Jak leczyć mukowiscydozę?

Pacjenci otrzymują leczenie farmakologiczne na całe życie. Optymalne jest rozpoczęcie leczenia we wczesnych stadiach choroby i ciągłe jego prowadzenie, w tym przypadku dziecko rozwija się i czuje się dobrze i na zewnątrz nie różni się od swoich rówieśników.

Dostosowanie społeczne

Poważnym problemem jest adaptacja społeczna młodzieży i dorosłych, główną trudnością jest nieodpowiednia postawa społeczeństwa wobec takich pacjentów. Powodem tej postawy jest niska świadomość populacji na temat choroby. Nie wiedząc, że ta choroba jest genetyczna, a zatem dziedziczona jedynie przez dziedziczenie, ludzie obawiają się zakażenia i narażenia swoich dzieci, które mają kontakt z pacjentami z mukowiscydozą. W rezultacie pacjenci wstydzą się choroby i ukrywają swoją diagnozę, co uniemożliwia im prowadzenie pełnego życia. Oczywiście ludzie z tą chorobą oczywiście nie stanowią żadnego zagrożenia dla innych. Wręcz przeciwnie. Zdrowa osoba, będąc nosicielem różnych wirusów i infekcji, które są jego normalną florą, może być istotna dla osoby z mukowiscydozą, której układ odpornościowy jest stale osłabiony.

Dodatkowe informacje na temat choroby i adresów ośrodków medycznych można znaleźć na ogólnorosyjskim portalu dotyczącym mukowiscydozy.

Mukowiscydoza

Obecnie choroby dziedziczne wywołane różnymi zaburzeniami materiału genetycznego stają się coraz ważniejsze. Wynika to głównie z akumulacji recesywnych mutacji w chromosomach autosomalnych (niebędących płciami) w populacji. Jedną z tych chorób jest mukowiscydoza (mukowiscydoza). Czasami nazywany jest także mukowiscydozą (cystofibrosis), wrodzoną dysporią jelitowo-jelitowo-trzustkową i zespołem słonego dziecka.

Mukowiscydoza jest uważana za najczęstszą patologię wśród wszystkich chorób dziedzicznych o monogenicznym charakterze. I występuje głównie u przedstawicieli rasy kaukaskiej. Częstość występowania tej choroby jest różna w różnych regionach i wynosi średnio 1 przypadek na 2–4,5 tys. Noworodków.

Czym jest mukowiscydoza

Mukowiscydoza jest przewlekłą chorobą o charakterze dziedzicznym, której kluczową cechą jest utrzymujący się wzrost lepkości wydzielania komórek gruczołowych z wtórnym zwyrodnieniem torbielowatym dotkniętych struktur i narządów. Ten moment znajduje odzwierciedlenie w tytule: mucos z łaciny jest tłumaczony jako „śluz”, viscidus - jako „lepki, lepki”. Endingoza jest używana do oznaczenia niezapalnej natury procesu patologicznego.

Mukowiscydoza jest chorobą o potwierdzonej dziedzicznej naturze. Przyczyną wszystkich naruszeń jest mutacja jednego genu w środku długiego ramienia 7 chromosomu somatycznego (autosomalnego). Nazywa się SFTR (torbielowaty regulator przezbłonowy), co przekłada się na transmembranowy regulator przewodności jonów sodu i chloru. Ten gen koduje strukturę określonego białka, które jest podstawą chloru i niektórych innych kanałów jonowych w nabłonku. Dlatego kluczowym punktem choroby jest naruszenie funkcji transportowej błon komórkowych z pierwotnym uszkodzeniem zewnętrznych gruczołów wydzielniczych. Ale narządy hormonalne (hormonalne, hormonalnie aktywne) nie biorą udziału w procesie patologicznym.

Praca genu SFTR nie ma ograniczeń czasowych, funkcjonuje przez cały cykl życia. Ale czas trwania objawów i ich nasilenie mogą być różne. Zależy to głównie od rodzaju mutacji. Obecnie znanych jest już ponad 1600 jego wariantów, a częstotliwość występowania każdego z nich różni się w różnych regionach globu.

Jak dziedziczne jest mukowiscydoza

Cechy dziedziczenia mukowiscydozy obejmują:

• Mutacja SFTR jest recesywna. Oznacza to, że osoba z normalnym genem w sparowanym chromosomie nie będzie miała żadnych objawów mukowiscydozy. W populacji jest wielu takich ludzi. Są nosicielami choroby i mogą przekazywać swój patologiczny gen swoim dzieciom.
• Transfer genów nie jest związany z płcią, więc prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u chłopców i dziewcząt jest takie samo.
• Dziecko będzie chore na mukowiscydozę tylko wtedy, gdy odziedziczy 2 uszkodzone geny jednocześnie. Jest to możliwe, jeśli oboje rodzice mają co najmniej jeden chromosom z mutacją w odpowiednim regionie. Prawdopodobieństwo posiadania chorego dziecka może być inne (patrz tabela).

Należy rozumieć, że prawdopodobieństwo posiadania dziecka z mukowiscydozą zależy tylko od tego, że rodzice mają nieprawidłowy gen SFTR. Natura (typ) mutacji nie ma znaczenia.

Mechanizm rozwoju głównych objawów

W obecności 2 nieprawidłowych genów SFTR u ludzi syntetyzuje się funkcjonalnie niedobór białka z kanału przezbłonowego chlorowo-jonowego. Prowadzi to do kaskady nieodwracalnych i podatnych na progresje naruszeń:

• Zakłócenie transportu jonów chloru wraz z ich nagromadzeniem w cytoplazmie komórek gruczołowych. Pociąga to za sobą zmianę potencjału błonowego i upośledza działanie innych kanałów jonowych, głównie sodu.
• Zwiększenie stężenia jonów sodu w komórkach prowadzi do zwiększonego „spożycia” wody z pobliskiej przestrzeni okołokomórkowej. A ponieważ mukowiscydoza wpływa na komórki gruczołowe, płyn zaczyna się wchłaniać z wydzielin, które już przydzielili. Proces ten nie jest kompensowany przez nic i powoduje stopniowy rozwój wtórnych nieodwracalnych zmian w narządach.
• Zbyt gruba i lepka tajemnica ma tendencję do stagnacji, co prowadzi do niedrożności światła kanalików wydalniczych, przewodów i oskrzeli. A towarzyszący mu stan zapalny pogarsza sytuację, aż do rozwoju procesu klejenia i szorstkich blizn. Kanały stopniowo stają się nieprzejezdne.
• Stagnacja wydzielania przyczynia się do zapalenia samego narządu gruczołowego i otaczających tkanek. Dlatego w mukowiscydozie najczęściej wykrywa się zapalenie oskrzeli i płuc (w wyniku obturacji oskrzeli), zapalenie trzustki (w wyniku topnienia trzustki przez własne enzymy), zapalenie cholango-wątroby (zapalenie dróg żółciowych i wątroby).

Wtórne narządy nieżelazne są również zaangażowane w proces patologiczny. Na przykład patologia oskrzelowo-płucna prowadzi do zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. Niedobór enzymu spowodowany zapaleniem trzustki i zapaleniem ściany jelita powoduje zmniejszenie wchłaniania składników odżywczych, żelaza i witamin. W przypadku znacznych zaburzeń wpływa na wszystkie narządy i mózg, co jest szczególnie ważne we wczesnym dzieciństwie.

Formy i objawy choroby

W mukowiscydozie wpływają wszystkie zewnątrzwydzielnicze formacje gruczołowe, niezależnie od ich wielkości. Ale nasilenie zmian patologicznych w różnych narządach jest zazwyczaj inne. Mając to na uwadze, istnieje kilka postaci klinicznych choroby:

• Niedrożność jelita mekonium. Rozwija się u niemowląt w pierwszych dniach życia i jest spowodowana wyraźną kondensacją ich pierwotnych odchodów (smółka).
• Postać oskrzelowo-płucna związana z zaburzeniem gruczołów nabłonka oskrzeli i obturacją (blokada śluzu) odcinków końcowych układu oddechowego. Manifestowanie nawracającego zapalenia oskrzeli i płuc z powstawaniem oskrzeli i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. (POChP).
• Forma jelitowa, która zawiera obraz porażki trzustki (zapalenie trzustki) wraz z rozwojem niedoboru enzymów.
• Marskość żółciowa związana z niedrożnością dróg żółciowych ze względu na wyraźne pogrubienie żółci.

Istnieją również bardzo „miękkie” formy choroby, gdy istniejące naruszenia nie naruszają tak rażąco jakości życia i nie należą do warunków potencjalnie zagrażających życiu. Na przykład u mężczyzn mukowiscydoza może objawiać się jako izolowana obturacyjna azoospermia w postaci niepłodności z powodu niedrożności nasieniowodów. Istnieją poronione formy ze zmianami gruczołów potowych, zapaleniem zatok, przewlekłym zapaleniem trzustki bez tendencji do tworzenia torbieli itp.

W praktyce klinicznej stosowana jest terminologia międzynarodowej klasyfikacji chorób 10 (ICD-10). Mukowiscydoza ma kod E84 i jest podzielona na formy z objawami płucnymi, jelitowymi i innymi. Istnieje również podtytuł „Nieokreślone mukowiscydoza”. W tym przypadku lekarz musi szyfrować tylko najpoważniejsze naruszenia, ponieważ w 70% przypadków występuje mieszana (płucna i jelitowa) postać choroby.

Dokonując diagnozy, wskazują również na ciężkość istniejących zaburzeń i opisują powikłania, które już się rozwinęły.

Mukowiscydoza u dzieci

W ponad 90-94% przypadków mukowiscydoza debiutuje w pierwszych latach życia dziecka. Czasami objawy pojawiają się już u noworodka i rosną w ciągu kilku dni.

Główne objawy mukowiscydozy w dzieciństwie obejmują:

• Zaburzenia jelitowe spowodowane niedoborem enzymów. Najczęściej pojawiają się wraz z wprowadzaniem żywności uzupełniającej lub uzupełniającej. Występuje obfity, nieuformowany, częsty cuchnący stolec z dużą ilością tłuszczu (steerrhea), wzdęcia. Wkrótce pojawia się hipoliwitaminoza, rozwija się niedokrwistość z niedoboru żelaza. Wysokie prawdopodobieństwo przystąpienia do cukrzycy.
• Tendencja do nawracających, długotrwałych powikłań zapalenia płuc.
• Trudności w połykaniu pokarmu z powodu nadmiernej lepkości śliny i suchości gardła i przełyku. Dziecko jest skłonne do picia jedzenia.
• Zaburzenia termoregulacji w gorącym sezonie i w dusznych pomieszczeniach. Wynika to z zaburzeń pocenia się.

Jelitowe i oskrzelowo-płucne postacie choroby w dzieciństwie przyczyniają się do opóźnienia rozwoju fizycznego dziecka, powstawania jego przewlekłej niewydolności wielonarządowej. Upadek intelektualny nie jest typowy, chociaż wyraźne zaburzenia metaboliczne mogą prowadzić do pogorszenia się mózgu.

Diagnostyka

Badania laboratoryjne są kluczowe dla rozpoznania mukowiscydozy:

• Immunoreaktywny test trypsyny (u dzieci w pierwszym miesiącu życia).
• Test potu. Można to zrobić w klasycznej wariacji Gibsona-Cooka lub przy pomocy nowoczesnych analizatorów.
• Diagnostyka DNA. Jest stosowany jako technika przesiewowa do pobierania krwi dziecka na bibułę filtracyjną. W razie potrzeby przeprowadzić inne warianty badań genetycznych, w tym definicję genotypu krewnych.
• Test E1 (dla elastazy trzustkowej w kale).

W celu zdiagnozowania istniejących zaburzeń stosuje się coprogram, prześwietlenie klatki piersiowej, bronchoskopię, FGDS i inne techniki. Program egzaminacyjny jest opracowywany indywidualnie, z uwzględnieniem istniejących objawów.

Zasady leczenia

Należy rozumieć, że terapia zalecana w przypadku mukowiscydozy nie leczy choroby. Przyczynia się jedynie do korekty istniejących zaburzeń, poprawiając jakość życia pacjenta, łagodzi objawy, pomaga radzić sobie z poważnymi powikłaniami i nieco zmniejsza ryzyko ich rozwoju. Terapia genowa z wpływem na wadliwy gen jest nadal na etapie rozwoju i badań klinicznych.

Główne grupy leków na mukowiscydozę:

• Preparaty enzymatyczne, szczególnie istotne w jelitowej postaci choroby.
• Kompleksy multiwitaminowe, a zwłaszcza witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, aby zrekompensować ich brak wchłaniania w jelitach.

Micrazim w mukowiscydozie

Zastosowanie preparatów enzymatycznych do mukowiscydozy może częściowo zrekompensować niedostateczny poziom własnych enzymów trawiennych. A takie naruszenia są obserwowane u prawie wszystkich osób z tą chorobą, ponieważ porażka trzustki jest jej typową manifestacją. Jednocześnie korekta poziomu lipazy, enzymu, który zapewnia odpowiednie trawienie tłuszczów w jelicie cienkim, wymaga szczególnej uwagi. W tym celu przepisuje się mukowiscydozę Micrazim.

Oczekiwane efekty kliniczne tej terapii obejmują:

• Poprawa przyswajania podstawowych składników odżywczych, zmniejszając prawdopodobieństwo niedożywienia pokarmowego.
• Zmniejszenie ryzyka biegunki związanej z nieodpowiednim trawieniem tłuszczu.
• Zmniejszone nasilenie dyskomfortu jelitowego spowodowane zwiększonym powstawaniem gazu i zwiększoną perystaltyką na tle niedoboru enzymu.

Mikrazym w mukowiscydozie można również stosować w leczeniu dzieci w pierwszych latach życia, w którym to przypadku lek jest przepisywany w postaci kapsułek. Dawkowanie dobiera lekarz biorąc pod uwagę nasilenie steerrhea i wiek dziecka.

Rokowanie i zapobieganie

Wcześniej objawy mukowiscydozy były napotykane głównie przez pediatrów, chorobę tę uznawano za „pediatryczną”. Obecnie patologia ta często występuje u dorosłych, co tłumaczy się zwiększonymi możliwościami nowoczesnej farmakologii. Zużyte leki mogą częściowo kompensować upośledzone funkcje wydzielnicze błony śluzowej drzewa oskrzelowego i trzustki. Dzięki odpowiednio dobranej terapii dziecko z mukowiscydozą ma szansę dorastać.

Ważne: przed użyciem przeczytaj instrukcje lub skonsultuj się z lekarzem.

Mukowiscydoza

na chorobę

Mukowiscydoza (mukowiscydoza) jest układową chorobą dziedziczną spowodowaną mutacją genu dla transbłonowego regulatora mukowiscydozy i charakteryzuje się uszkodzeniem gruczołów wydzielania zewnętrznego, poważnymi naruszeniami funkcji narządów oddechowych. Mukowiscydoza jest szczególnie interesująca nie tylko ze względu na jej powszechne występowanie, ale również dlatego, że jest jedną z pierwszych chorób dziedzicznych, które próbowano leczyć.

Etiologia i patogeneza

Gen odpowiedzialny za mukowiscydozę został sklonowany w 1989 roku. Dzięki temu udało nam się poznać naturę mutacji i ulepszyć metodę identyfikacji przewoźników. Choroba opiera się na mutacji genu CFTR, który znajduje się w środku długiego ramienia siódmego chromosomu [1]. Mukowiscydoza jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i jest rejestrowana w większości krajów europejskich z częstotliwością 1: 2000 - 1: 2500 noworodków. W Rosji średnia częstość występowania choroby wynosi 1: 10 000 noworodków. Jeśli oboje rodzice są heterozygotami (są nosicielami zmutowanego genu), ryzyko urodzenia dziecka z mukowiscydozą wynosi 25%. Nosiciele tylko jednego wadliwego genu (alleli) nie cierpią na mukowiscydozę. Według danych badawczych częstość heterozygotycznego transportu patologicznego genu wynosi 2–5%.

Zidentyfikowano około 2000 mutacji w genie mukowiscydozy. Wynikiem mutacji genu jest naruszenie struktury i funkcji białka, zwanego przezbłonowym regulatorem przewodnictwa mukowiscydozy (MVTP). Konsekwencją tego jest pogrubienie wydzielin gruczołów wydzielania zewnętrznego, trudność w ewakuacji tajemnicy i zmiana jej właściwości fizykochemicznych, co z kolei powoduje obraz kliniczny choroby. Zmiany w trzustce, narządach oddechowych i przewodzie pokarmowym są rejestrowane już w okresie prenatalnym i wraz ze wzrostem wieku pacjenta stale. Wydzielanie lepkiej wydzieliny przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze prowadzi do trudności w odpływie i stagnacji, po których następuje ekspansja przewodów wydalniczych gruczołów, zanik tkanki gruczołowej i rozwój postępującego zwłóknienia. Aktywność enzymów jelita i trzustki jest znacznie zmniejszona. Wraz z powstawaniem stwardnienia w narządach dochodzi do naruszenia funkcji fibroblastów. Ustalono, że fibroblasty pacjentów z mukowiscydozą wytwarzają czynnik rzęskowy lub czynnik M, który ma aktywność przeciw rzęskom - zaburza funkcję rzęsek nabłonka.

Obecnie możliwy udział w rozwoju patologii płucnej u pacjentów z MV jest odpowiedzialny za powstawanie odpowiedzi immunologicznej (w szczególności geny interleukiny-4 (IL-4) i jej receptor), jak również geny kodujące syntezę tlenku azotu (NO) w organizmie. [2].

Anatomia patologiczna

Zmiany patologiczne w płucach charakteryzują się objawami przewlekłego zapalenia oskrzeli z rozwojem rozstrzeni oskrzeli i rozlanej pneumosklerozy. W świetle oskrzeli jest lepka zawartość śluzowo-ropnego charakteru. Atelektaza i obszary rozedmy płuc nie są rzadkie. U wielu pacjentów przebieg procesu patologicznego w płucach komplikuje nakładanie się infekcji bakteryjnej (patogenne Staphylococcus aureus, hemofilne i Pseudomonas aeruginosa) oraz powstawanie zniszczenia.

W trzustce ujawniono rozproszone zwłóknienie, pogrubienie warstw tkanki łącznej międzykomórkowej, zmiany torbielowate małych i średnich przewodów. Ogniskowa lub rozproszona dystrofia tłuszczowa i białkowa komórek wątroby, żółciowa zastój w międzywarstwowych przewodach żółciowych, nacieki limfohistiocytarne w międzywarstwowych międzywarstwach, przemiana włóknista i rozwój marskości wątroby są notowane w wątrobie.

W przypadku niedrożności smółki następuje zanik warstwy śluzowej, powiększenie światła śluzówki jelita, wypełnienie masą eozynofilową tajemnicy, w niektórych miejscach występuje obrzęk warstwy podśluzówkowej, a szczeliny limfatyczne są powiększone. Często mukowiscydoza jest połączona z różnymi wadami przewodu pokarmowego.

Wyróżnia się następujące postacie kliniczne mukowiscydozy:

• głównie postać płucna (oddechowa, oskrzelowo-płucna);
• głównie forma jelitowa;
• postać mieszana z jednoczesnym uszkodzeniem przewodu pokarmowego i narządów oddechowych;
• niedrożność jelita smółkowego;
• nietypowe i wymazane formy (obrzęk, niedokrwistość, marskość itp.).

Obraz kliniczny

70% przypadków mukowiscydozy jest wykrywanych w ciągu pierwszych dwóch lat życia dziecka [3]. Wraz z wprowadzeniem badań przesiewowych noworodków czas wykrywania został znacznie skrócony.

Niedrożność mekonium

U 30–40% pacjentów mukowiscydozę rozpoznano w pierwszych dniach życia w postaci niedrożności smółki. Ta forma choroby jest spowodowana brakiem trypsyny, która prowadzi do akumulacji w pętlach jelita cienkiego (najczęściej w obszarze krętniczo-kątniczym) gęstej, lepkiej konsystencji smółki.

U zdrowego noworodka pierwotne odchody spadają do pierwszego, rzadziej - drugiego dnia po urodzeniu. Chore dziecko nie ma wydzielania smółki. W drugim dniu życia dziecko staje się niespokojne, brzuch nabrzmiały, następuje zwrotność i wymioty z domieszką żółci. Po 1-2 dniach stan noworodka pogarsza się: skóra jest sucha i blada, wyraźny wzór naczyniowy pojawia się na skórze brzucha, zmniejsza się turgor tkanek, lęk zostaje zastąpiony letargiem i adynamią, nasilają się objawy zatrucia i eksykozy.

Przy obiektywnym badaniu pacjenta obserwuje się duszność i tachykardię, z udarem brzucha - tympanitis, z osłuchiwaniem perystaltyka nie jest monitorowana. Badanie rentgenowskie narządów jamy brzusznej ujawnia obrzęk pętli jelita cienkiego i zapadnięte części podbrzusza.

Powikłaniem niedrożności smółki może być perforacja jelit z rozwojem zapalenia otrzewnej smółki. Często na tle niedrożności jelit u pacjentów z mukowiscydozą w 3-4 dniu życia łączy się zapalenie płuc, które ma przewlekły charakter. Niedrożność jelit może rozwinąć się w późniejszym wieku pacjenta.

Postać płucna (oddechowa)

Pierwszymi objawami postaci oskrzelowo-płucnej mukowiscydozy są letarg, blada skóra, niewystarczający przyrost masy ciała z zadowalającym apetytem. W niektórych przypadkach (ciężki przebieg), od pierwszych dni życia, pacjent rozwija kaszel, który stopniowo wzrasta i staje się kokluszem. Kaszlowi towarzyszy oddzielenie gęstej plwociny, która, gdy warstwowa flora bakteryjna, następnie staje się śluzowato-ropna.

Zwiększona lepkość wydzielin oskrzelowych prowadzi do rozwoju śluzówki i zablokowania małych oskrzeli i oskrzelików, co przyczynia się do rozwoju rozedmy płuc i całkowitej blokady oskrzeli - powstawania niedodmy. U małych dzieci miąższ płuc jest szybko zaangażowany w proces patologiczny, co prowadzi do rozwoju ciężkiego, długotrwałego zapalenia płuc z tendencją do ropnia. Porażka płuc jest zawsze obustronna.

Obiektywne badanie oznaczało świszczący drobny i średni rozmiar świszczącego oddechu, a gdy perkusja słychać boksowany dźwięk. Pacjenci mogą rozwinąć zatrucie, a nawet klinikę wstrząsów na tle chorób, które występują przy wysokiej temperaturze ciała lub w gorącym sezonie ze znaczną utratą sodu i chloru z potu. W przyszłości zapalenie płuc nabiera przewlekłego przebiegu, powstaje pneumoskleroza i rozstrzenie oskrzeli, pojawiają się objawy „serca płucnego”, niewydolność płuc i serca.

Jednocześnie obraz kliniczny zwraca uwagę na wygląd pacjenta: blada skóra z ziemistym odcieniem, akrocyjanoza, ogólna sinica, duszność w spoczynku, beczkowata klatka piersiowa, deformacja mostka typu „klinowego” i deformacja paliczków końcowych palców jak „pałeczki bębnowe” „, Ograniczenie aktywności ruchowej, utrata apetytu i utrata masy ciała.

Rzadkie powikłania mukowiscydozy to odma opłucnowa i pyopneumotoryczna, krwotok płucny. Przy bardziej korzystnym przebiegu mukowiscydozy, obserwowanym podczas manifestacji choroby w starszym wieku, patologia oskrzelowo-płucna objawia się powoli postępującym deformującym zapaleniem oskrzeli z umiarkowaną stwardnieniem płuc.

Przy długim przebiegu choroby nosogardziel bierze udział w procesie patologicznym: zapalenie zatok, roślinność gruczołowa, polipy nosa, przewlekłe zapalenie migdałków. Badanie rentgenowskie płuc w mukowiscydozie ujawnia wspólne zmiany okołoskrzelowe, naciekowe, stwardniałe i niedodmę w obecności ciężkiej rozedmy płuc. W przypadku bronchografii stwierdza się obecność oskrzeli przypominających kroplę, odchylenia oskrzeli i zmniejszenie liczby małych gałęzi, oskrzeli w 3-6 rzędzie w postaci kulek. Gdy bronchoskopia często znajduje niewielką ilość gęstej lepkiej plwociny, znajduje się w postaci włókien w świetle dużych oskrzeli. Badanie mikrobiologiczne plwociny u pacjentów z mukowiscydozą umożliwia izolację gronkowca złocistego, hemofilnego i Pseudomonas aeruginosa. Obecność Pseudomonas aeruginosa w plwocinie jest niekorzystnym rokowaniem dla pacjenta.

Forma jelitowa

Objawy kliniczne postaci jelitowej są spowodowane niewydolnością wydzielniczą przewodu pokarmowego. Zakłócenie aktywności enzymatycznej przewodu pokarmowego jest szczególnie wyraźne po przeniesieniu dziecka do sztucznego karmienia lub pokarmów uzupełniających i objawia się niewystarczającym cięciem i wchłanianiem białek, tłuszczów i, w mniejszym stopniu, węglowodanów. W jelicie dominują procesy gnilne, którym towarzyszy akumulacja gazów, co prowadzi do rozdęcia brzucha. Często dochodzi do defekacji, notuje się polifekalię (dzienna objętość mas kałowych może być 2-8 razy większa niż norma wiekowa). Po rozpoczęciu sadzenia dziecka z mukowiscydozą w doniczce często obserwuje się wypadanie odbytnicy (u 10–20% pacjentów). Pacjenci skarżą się na suchość w ustach, ze względu na wysoką lepkość śliny. Pacjenci prawie nie żują suchej karmy, a podczas posiłku zużywają znaczną ilość płynu. W pierwszych miesiącach apetyt został zachowany lub nawet wzrósł, ale w wyniku zakłócenia procesów trawienia pacjenci szybko rozwijają hipotrofię i poligipowitaminozę. Skurcz mięśni i turgor tkanek. Pacjenci skarżą się na bóle brzucha o innym charakterze: skurcze - z wzdęciami, mięśniami - po ataku kaszlu, ból w prawym nadbrzuszu - w przypadku niewydolności prawej komory, ból w okolicy nadbrzusza z powodu niewystarczającej neutralizacji soku żołądkowego w chorobie wrzodowej dwunastnicy ze zmniejszonym wydzielaniem wzoru komorowego.

Naruszenie neutralizacji soku żołądkowego może spowodować rozwój wrzodu dwunastnicy lub wrzodziejącego procesu w jelicie cienkim. Powikłaniami jelitowej postaci mukowiscydozy mogą być niedobór drugorzędowej disacharydazy, niedrożność jelit, wtórne odmiedniczkowe zapalenie nerek i kamica moczowa w obecności zaburzeń metabolicznych, utajona cukrzyca z zajęciem wyspowego aparatu trzustki. Zakłócenie metabolizmu białek prowadzi do hipoproteinemii, która w niektórych przypadkach powoduje rozwój zespołu obrzękowego u niemowląt.

Hepatomegalię (powiększoną wątrobę) powoduje cholestaza. W marskości żółciowej w obrazie klinicznym można zaobserwować żółtaczkę, świąd, objawy nadciśnienia wrotnego i wodobrzusze. Marskość wątroby u niektórych pacjentów może rozwinąć się bez cholestazy.

Forma mieszana

Mieszana postać mukowiscydozy jest najcięższa i obejmuje objawy kliniczne zarówno postaci płucnej, jak i jelitowej. Od pierwszych tygodni życia pacjenta zwykle notuje się ciężkie nawracające zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc o przedłużającym się przebiegu, uporczywy kaszel, zespół jelitowy i ciężkie zaburzenia jedzenia. Obraz kliniczny mukowiscydozy ma znaczący polimorfizm, który determinuje warianty przebiegu choroby. Zależność nasilenia mukowiscydozy od czasu wystąpienia pierwszych objawów - młodsze dziecko w momencie wystąpienia choroby, im cięższy przebieg i bardziej niekorzystne rokowanie. Biorąc pod uwagę polimorfizm klinicznych objawów mukowiscydozy, nasilenie przebiegu choroby ocenia się zazwyczaj w większości przypadków na podstawie charakteru i rozległości zmiany oskrzelowo-płucnej.

Istnieją 4 etapy zmian patologicznych układu oskrzelowo-płucnego w mukowiscydozie:

• Etap 1 - etap niestałych zmian funkcjonalnych, który charakteryzuje się suchym kaszlem bez plwociny, łagodnym lub umiarkowanym zadyszką podczas wysiłku fizycznego. Czas trwania tego etapu może wynosić do 10 lat.
• Etap 2 - etap rozwoju przewlekłego zapalenia oskrzeli, które charakteryzuje się obecnością kaszlu z wydzielaniem plwociny, umiarkowaną dusznością (wzrost z napięciem) i deformacją paliczków końcowych palców. Kiedy osłuchiwanie nasłuchiwało, „trzaski” świszczący oddech na tle ciężkiego oddechu. Czas trwania tego etapu może wynosić od 2 do 15 lat.
• Etap 3 - etap progresji procesu oskrzelowo-płucnego z rozwojem powikłań. Tworzą się formy rozlanego zwłóknienia płuc i ograniczone zwłóknienie płuc, rozstrzenie oskrzeli, torbiele i ciężka niewydolność oddechowa w połączeniu z niewydolnością serca typu prawej komory („serce płucne”). Czas trwania etapu wynosi od 3 do 5 lat.
• Etap 4 charakteryzuje się ciężką niewydolnością sercowo-oddechową, która przez kilka miesięcy prowadzi do śmierci pacjenta.

Diagnoza

Rozpoznanie mukowiscydozy określają dane kliniczne i laboratoryjne metody badania pacjenta. W celu wczesnego rozpoznania mukowiscydoza jest uwzględniona w programie badań noworodków z powodu chorób dziedzicznych i wrodzonych. Zbadaj poziom immunoreaktywnej trypsyny w suchym miejscu krwi. Jeśli wynik jest pozytywny, test powtarza się w 21-28 dniu życia. Jeśli powtórzysz wynik pozytywny, zalecany jest test potu.

Rozpoznanie choroby wymaga czterech głównych kryteriów: przewlekłego procesu oskrzelowo-płucnego i zespołu jelitowego, przypadków mukowiscydozy u rodzeństwa, pozytywnych wyników testu potu. Garnek do badań zbiera się po elektroforezie z pilokarpiną. Minimalna ilość potu wymagana do uzyskania wiarygodnego wyniku wynosi 100 mg. Różnica między sodem a chlorem w próbce nie powinna przekraczać 20 mmol / l, w przeciwnym razie badanie jest powtarzane. Dzięki sprawdzonej technice dopuszczalne jest określenie jednego z jonów. U zdrowych dzieci stężenie jonów sodu i chloru w pocie nie powinno przekraczać 40 mmol / l. Kryterium diagnostyczne dla mukowiscydozy jest zawartość jonów chloru powyżej 60 mmol / l i sodu - powyżej 70 mmol / l. Aby potwierdzić diagnozę, wymagany jest dodatni trzykrotny test potu z zawartością chlorku potu powyżej 60 mmol / l. Ważne w diagnostyce mukowiscydozy jest badanie koprologiczne.

W coprogramie pacjenta z mukowiscydozą najbardziej charakterystycznym znakiem jest zwiększona zawartość obojętnego tłuszczu, ale możliwe są włókna mięśniowe, błonnik i ziarna skrobi, co pozwala określić stopień zakłócenia aktywności enzymatycznej gruczołów przewodu pokarmowego. Pod kontrolą danych z badania koprologicznego przeprowadza się dostosowanie dawki enzymów trzustkowych.

Przybliżone metody diagnozowania mukowiscydozy to określenie aktywności proteolitycznej badania rentgenowskiego kału, aktywności enzymów trzustkowych w zawartości dwunastnicy, stężenia sodu w paznokciach i wydzielania gruczołów ślinowych. Jako badanie przesiewowe w okresie noworodkowym stosuje się metodę oznaczania zwiększonej zawartości albuminy w smółce - test smółki (zwykle zawartość albuminy nie przekracza 20 mg na 1 g suchej masy).

Szczególne miejsce w diagnozie zajmuje molekularne badanie genetyczne. Obecnie w Rosji, zgodnie z obecnością znanych mutacji w genie CFTR, można zidentyfikować 65–75% pacjentów z mukowiscydozą, co uniemożliwia wykorzystanie wyłącznie badania genetycznego w celu zweryfikowania diagnozy choroby.

Diagnoza mukowiscydozy

Objawy ogólne: opóźnienie rozwoju fizycznego, nawracające przewlekłe choroby narządów oddechowych, polipy nosa, przewlekłe przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekłe zapalenie oskrzeli, nawracające zapalenie trzustki, niewydolność oddechowa. Przewlekłe zapalenie jelita grubego, zapalenie pęcherzyka żółciowego u krewnych.

Test potu: jonoforeza z pilokarpiną. Wzrost zawartości chlorków powyżej 60 mmol / l jest prawdopodobną diagnozą; stężenie chlorków powyżej 100 mmol / l - wiarygodna diagnoza. Różnica w stężeniu chloru i sodu nie powinna przekraczać 8-10 mmol / l. Test ostatecznej diagnozy powinien być pozytywny przynajmniej trzy razy. Test potu jest konieczny dla każdego dziecka z przewlekłym kaszlem.

Chymotrypsyna w stolcu: próbka nie jest znormalizowana - standardowe wartości są opracowywane w określonym laboratorium.

Oznaczanie kwasów tłuszczowych w stolcu: zwykle poniżej 20 mmol / dzień. Wartości graniczne - 20-25 mmol / dzień. Próbka jest dodatnia, zmniejszając funkcję trzustki o co najmniej 75%.

Diagnostyka DNA jest najbardziej wrażliwa i specyficzna. Fałszywe wyniki uzyskuje się w 0,5-3% przypadków. W Rosji stosunkowo drogie.

Diagnostyka prenatalna: badanie izoenzymów alkalicznej fosfatazy jelita cienkiego z płynu owodniowego, prawdopodobnie od 18-20 tygodnia ciąży. Fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne wartości uzyskuje się w 4% przypadków.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa mukowiscydozy jest prowadzona z kokluszem, obturacyjnym zapaleniem oskrzeli, astmą oskrzelową, wrodzonym i nabytym rozstrzeniami oskrzeli, zwłóknieniem płuc o pochodzeniu innym niż trzustkowe. Dzięki obecności wysokiego stężenia elektrolitów potowych mukowiscydoza są odróżniane od chorób, takie jak moczówka prosta, niewydolnością nerek, nadnerczy, dziedziczny dysplazji ektodermalnego, choroby glikogenu niedoborem glukozy-H-fosfatazy, niedoczynność przytarczyc, niedożywienie, gargoilizm, fucosidosis, odwodnienie, obrzęków.

Leczenie

Leczenie mukowiscydozy objawowe. Żywienie pacjenta jest bardzo ważne. Dzienna kalorazh powinna być o 10-30% wyższa niż norma wiekowa ze względu na wzrost diety składnika białkowego. Zapotrzebowanie na białko odpowiada spożyciu mięsa, ryb, jaj, twarogu. Zużycie tłuszczu jest znacznie ograniczone. Możesz używać tłuszczów, w tym kwasów tłuszczowych o średniej wielkości łańcucha, ponieważ ich wchłanianie nie zależy od aktywności lipazy trzustkowej.

Przy niedoborze disacharydaz w jelicie cienkim odpowiednie cukry (najczęściej laktoza) są wyłączone z diety. Jedzenie jest zawsze solone pacjentom, szczególnie w gorącej porze roku i w wysokich temperaturach, co jest konieczne, biorąc pod uwagę dużą utratę soli z potu. Pacjent otrzymuje dopływ wystarczającej ilości płynu. Żywność powinna zawierać pokarmy zawierające witaminy, soki owocowe i warzywne, masło.

Konieczne jest skorygowanie zaburzonej funkcji trzustki za pomocą preparatów zawierających pankreatynę. Dawka preparatów enzymatycznych jest dobierana indywidualnie, koncentrując się na badaniach scatologicznych danych.

Wskaźnikami optymalnego doboru dawki są normalizacja stolca i zanik neutralnego tłuszczu w kale. Początkowa dawka leku wynosi 2-3 g dziennie. Dawka jest stopniowo zwiększana, aż pojawi się pozytywny efekt. Acetylocysteina w tabletkach i granulkach jest stosowana do upłynnienia wydzieliny przewodu pokarmowego i poprawy ich odpływu, jak pokazano w cholestazie, lepkiej zawartości dwunastnicy i niezdolności do przeprowadzenia badania. Leczenie zespołu płucnego obejmuje zestaw środków mających na celu przerzedzenie plwociny i usunięcie jej z oskrzeli. W tym celu stosowane są metody fizyczne, chemiczne i instrumentalne. Terapia mukolityczna prowadzona jest codziennie przez całe życie pacjenta. Skuteczność leczenia wzrasta wraz z równoległym stosowaniem inhalacji aerozolowych, terapii wysiłkowej, masażu wibracyjnego, drenażu postawy. Liczba i czas trwania inhalacji zależy od ciężkości stanu pacjenta. Saline-alkaliczne mieszaniny (3-7% roztwór soli - chlorek sodu i węglan sodu), leki rozszerzające oskrzela, acetylocysteina (2-3 ml 7-10% roztworu na jedną inhalację), pulmozyme (dornase alfa ). Codziennie rano wykonuje się drenaż postawy, masaż wibracyjny - co najmniej 3 razy dziennie.

Bronchoskopia terapeutyczna z płukaniem oskrzeli acetylocysteiną i izotonicznym roztworem chlorku sodu jest pokazana jako procedura awaryjna przy braku efektu powyższej terapii. W okresach ostrej choroby, w przypadku ostrego zapalenia płuc lub ostrej infekcji wirusowej układu oddechowego, wskazane jest stosowanie antybiotykoterapii.

Środki przeciwbakteryjne podaje się pozajelitowo (półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny drugiej i trzeciej generacji, aminoglikozydy, chinolony) oraz w postaci aerozoli (aminoglikozydy: gentamycyna, tobramycyna). Biorąc pod uwagę tendencję zapalenia płuc w mukowiscydozie do przedłużającego się przebiegu, przebieg antybiotyków wynosi co najmniej jeden miesiąc, a czasem więcej.

W przypadku ciężkiego zapalenia płuc leki kortykosteroidowe są stosowane przez 1,5-2 miesiące. Prednizolon przepisywany jest w dawce 1,0–1,5 mg / kg na dobę przez 10–15 dni. Następnie dawka jest stopniowo zmniejszana.

Antybiotyki są stosowane przez cały okres leczenia kortykosteroidami. Wraz z terapią antybakteryjną i mukolityczną przeprowadzają pełen zakres środków terapeutycznych mających na celu zwalczanie niedotlenienia, zaburzeń sercowo-naczyniowych i zmian w stanie kwasowo-zasadowym. Organizując monitorowanie uzupełniające pacjentów z mukowiscydozą w warunkach ambulatoryjnych, konieczne jest monitorowanie krzesła i masy ciała pacjenta, regularnie (1 raz na 3 miesiące) przeprowadzenie badania koprologicznego w celu skorygowania dawki leków trzustkowych, wiosną i podczas zaostrzenia procesu, przepisać kursy terapii witaminowej ( podwójna dawka rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, E, D w postaci roztworów wodnych).

Krewni pacjenta muszą być przeszkoleni w zakresie technik drenażu postawy, masażu wibracyjnego i opieki nad pacjentem. Wraz z fizykoterapią konieczne są ćwiczenia fizyczne i ćwiczenia. Przy utrzymującej się remisji przez 6 miesięcy dozwolone są szczepienia ochronne.

W leczeniu mukowiscydozy stosuje się również terapię przy użyciu urządzenia. Aby usunąć plwocinę, stosuje się środki wykrztuśne, które naśladują naturalny kaszel na przemian dodatnie i ujemne ciśnienie w drogach oddechowych pacjenta. Aby zwalczyć niedotlenienie, tlenoterapia jest przeprowadzana przy użyciu domowych koncentratorów tlenu.

Transplantacja

Koncepcja korekcji przewlekłej niewydolności płuc, która rozwija się w mukowiscydozie, jest proponowana przez metodę przeszczepiania do jamy klatki piersiowej dawcy płuc. Teoretycznym uzasadnieniem pomyślnego zastosowania tej techniki w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą jest brak wadliwego genu w komórkach tkanki dawcy. Praktycznie ma to sens tylko w przypadku jednoetapowego przeszczepu płuc dawcy, a nie częściowego zastąpienia płatów jednego pacjenta z płuc przez dawcę. Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, w której w niektórych przypadkach występuje symetryczna obustronna zmiana tkanki płucnej. Ponadto, po pomyślnym wykonaniu przeszczepu, tylko jeden proces zakaźny płuc pozostałych (drugiego pacjenta z płucami) może rozprzestrzenić się na dawcę, po czym następuje uszkodzenie i rozwój nawrotu niewydolności oddechowej. Należy również zauważyć, że przeszczep płuc u biorcy cierpiącego na kliniczne objawy mukowiscydozy może znacznie poprawić jego jakość życia tylko wtedy, gdy uszkodzenie innych narządów i układów nie osiągnęło jeszcze stadium nieodwracalnych zmian. W przeciwnym razie efekt kliniczny zabiegu będzie ograniczony do korekty tylko jednego z objawów choroby ogólnoustrojowej. Należy pamiętać, że udana transplantacja płuc dawcy eliminuje tylko objawy płucne choroby i nie jest w stanie wyleczyć mukowiscydozy: leczenie leżącej u podstaw patologii musi być kontynuowane przez całe życie [4].

Pierwszy przeszczep płuc u dorosłego pacjenta z przewlekłą niewydolnością płuc, który rozwinął się na tle mukowiscydozy w Rosji, przeprowadzono w 2012 r. U rezydenta regionu Tuły, który w Moskwie został poddany interwencji chirurgicznej przez lekarzy z NV Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care i Instytutu Pulmonologii [5].

W październiku 2016 r. Na konferencji prasowej zebrano się w Federalnym Centrum Naukowym Transplantologii i Sztucznych Organów. V. I. Shumakov, oficjalnie poinformowany o udanej interwencji chirurgicznej 13-letniego pacjenta, który wykonano około miesiąc temu:

- Veronika Skvortsova, minister zdrowia Federacji Rosyjskiej [6]

Prognoza

Rokowanie dla mukowiscydozy pozostaje niekorzystne do tej pory. Śmiertelność wynosi 50-60%, wśród małych dzieci - wyższa. Przy późnej diagnozie i nieodpowiedniej terapii rokowanie jest znacznie mniej korzystne. Wielkie znaczenie ma medyczne doradztwo genetyczne dla rodzin chorych na mukowiscydozę.

Kryterium jakości diagnozy i leczenia mukowiscydozy jest średnia długość życia pacjentów. W krajach europejskich liczba ta sięga 40 lat, w Kanadzie i Stanach Zjednoczonych - 48 lat, aw Rosji - 22-29 lat [7].

Statystyki

Dla każdego zidentyfikowanego pacjenta zwykle nie wykrywa się 100 [8].